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“狼来了”,还是“蛋糕来了”
中国终迎“医药WTO”

作者:南方周末记者 袁端端

2017-09-06 11:41:28 来源:健康

(农健/图)

(本文首发于2017年6月22日《南方周末》)

“加入ICH(国际人用药品注册技术协调会),意味着中国医药产业将真正置身于全球格局中参与竞争。”

早在八年前,中国已有一支官方、企业、学者参与的“ICH研究小组”,这一小组做了诸多开创性工作。

“中国和ICH法规正式接轨还存在2-3年时间。能否顺利调整制药发展方向,将是对企业发展的一个考验。”

中国已加入WTO16年,市场经济、国际化、全球贸易的理念已蔓延到每一个角落。然而,鲜有人知道,在无数拥抱国际化的产业里,有一项迟迟未动——医药产业。

近期一件小事可见一斑:美国一家药企的一款重磅抗癌新药即将投产,但该企业发现一种辅料“聚山梨酸酯”能满足国际标准,却无法满足中国药典标准。这就意味着,如果坚持使用这款辅料,今后这种新药将无缘中国市场。而更让人头疼的是,中国唯一能满足标准的辅料商却因种种限制,无法出口到美国。于是,他们想尽办法联系中国同仁寻求解决办法。

上述事件一周后,这家美国企业得知中国药品监管部门加入了一项重要的国际监管体系后,犹如巨石落地般轻松,“中国开始看齐国际标准了”。

2017年6月19日,国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式宣布加入ICH(国际人用药品注册技术协调会)。

对大众来说,ICH陌生又晦涩,实际上,它即“医药行业的WTO”。ICH的各成员对一致遵守的标准指南互认,免去了很多进出口的再注册程序,加速药品创新和上市。而作为医药界的全球技术标杆,ICH集中了国际上有经验的药品审评和研发方面的专家,ICH成员的产值占据世界医药总产值的80%,其研发费用占据世界药物研发总投入的90%。

“这是一个历史性时刻,让人终生难忘。”国家食药总局国际合作司司长袁林说,这是影响中国医药行业的里程碑事件。

全票通过

回忆起投票时的场景依然令袁林激动。

2017年5月31日至6月1日,ICH在加拿大蒙特利尔召开2017年第一次全体大会,国家食药总局受邀参会,袁林及几位同事去了现场。

会议最后一天,总局代表团被邀请进入会场听取表决结果。当他们一步入会场,全场便响起了热烈的掌声。大会执行主席林德斯特罗姆女士说:“CFDA的同事们,我想我无需在此对掌声作出解释,这是大家在欢迎你们成为ICH成员。我们非常高兴吸纳接受CFDA成为成员,也非常期待未来的合作。”

“现场是全票通过的。”一位ICH成员组织的专家告诉南方周末记者。

消息当天传回国内,迅速引发了业界讨论(详见南方周末App报道《中国正式加入ICH,真正融入国际药品监管体系》)。由于当时并未有官方公告,甚至有些医药界人士怀疑这是一则谣言:“中国怎么会这么快就加入了?”

之后,经国务院批准,6月14日,国家食药总局局长毕井泉致函ICH管理委员会主席特蕾莎·穆林博士,正式确认总局加入ICH,成为其全球第8个监管机构成员,此时,距离投票宣布正好两周时间。

ICH现有成员14个,包括欧盟、美国、日本等8个监管机构成员以及6个行业协会成员,观察员23个。其基本宗旨是,在药品注册技术领域协调和建立关于药品安全、有效和质量高的国际技术标准和规范,作为监管机构批准药品上市的基础,从而减少药品研发和上市成本,推动安全有效的创新药品早日为患者健康服务。

经过二十多年的发展,ICH发布的技术指南已经为全球主要国家药品监管机构接受和转化,成为药品注册领域的核心国际规则制定机制。

“加入ICH,意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南,并积极参与规则制定,将推动国际创新药品早日进入中国市场,满足临床用药需求,同时提升国内制药产业创新能力和国际竞争力。”袁林说。

“中国需要ICH,ICH也需要中国”

ICH成立的历史和中国当下面临的现状有诸多相似之处。

2017年5月21日,在一场国际会议上,美国食品药品监督管理局(FDA)药品评价和研究中心战略规划办公室主任Theresa Mullin博士讲述了ICH成立的背景。她说,这一认识是基于当时药品在不同地区和国家都有不同的准入和评估标准,十分需要一个独立评估体系。

但促使人们行动的是一系列悲剧。如人类药物史上著名的沙利度胺事件,该药物1950年代末投放日本、澳大利亚和欧洲、非洲、拉丁美洲市场。到了1960年代初,服用沙利度胺使46个国家超过一万名新生儿出现畸形。相对于其他国家,美国孕妇则幸运得多,沙利度胺没能在美国上市,原因是有专家认为该药物需要进一步的药理研究。

此后,各国都认识到新一代合成药既有疗效作用,又有潜在的风险性。另一方面,在1960年代之后,各国医药产业进入了急速发展阶段,国际化进程也在加速,特别是发达国家和地区。同时问题也逐渐显现:各国药物标准对进出口的限制日益明显。

因此,美日欧一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础,并决定起草文件,每个文件成立专家工作组,讨论科学技术问题,从而诞生了ICH。

半个世纪之后的中国,遭遇了相似一幕。对本土药品的保护政策和创新能力的落后,使得中国药企发展主要集中在国内市场,国际化程度有限。“目前的中国制药业整体水平,无论从产品数目、产品质量、产值、产业结构、技术等,比起欧美日等国家均相差甚远,甚至比不上印度。”国际药事法规专家姚遥曾这样分析。

这几年,中国本土药企逐渐涉足国际化发展,但仍远远不足。6月20日,广发证券发布的一份关于ICH影响的研究报告显示,在2007年-2015年间,中国首发上市19个1.1类新药,没有一个在ICH成员国中上市,而美国85%的新药在欧洲或日本上市,日本也有25%的新药在其他地区上市。

另一方面,中国已是全球第二大医药市场和最大的原料药生产国,自2015年开始的中国药品审评审批改革更是对加速创新和国际化提出了更高的要求。对于病人来说,新药的时效性和可及性是最重要的,如果要做到这一点,早期的临床试验就需要在全球范围内同步进行,并兼顾不同地区的种族、民族和文化特征。

而对于外企,标准不同让很多外企在进入中国时很头疼。因为尽管进口产品大部分是高于中国药品标准的,但只要有一些指标和中国药典不符,就不被认可。

“但我们的标准是全球一样的,怎么能为中国单独改一项标准呢?”一位外资药企的注册总监对南方周末记者说。

近年来,中国的创新药企业不断增加,为了能在全球上市,主动采用国际标准研发生产的企业也越来越多,但如果本土企业为了申请国内上市也需要单独配合本土标准,则会增加大量的繁琐程序和投入。

加入ICH变得极为迫切。

袁林强调,一个与国际通行技术规范指南接轨的中国,有利于广大医药研发企业降低成本,在临床设计方案阶段,就可以充分考虑中国市场,同时这有利于世界各个国家的监管机构节约资源,从中国可以获得更好、更安全的原料和最终的制成品。

从这个意义上说,的确是“中国需要ICH,ICH也需要中国”。

中国ICH研究小组

实际上,早在八年前,中国已有一支官方、企业、学者参与的“ICH研究小组”,这一小组做了诸多开创性工作。

“那时候想法很单纯,就是觉得这件事很有意义。”曾在强生公司负责政策法规工作的刘艳玮回忆起来仍感到自豪,一个与药监部门合作的契机让他们开始了这一研究。

刘艳玮至今还保留着当时的会议资料,她翻出了当时的会议记录。2009年7月30日,他们开了一次筹备会,宣布“中国ICH研究小组”正式成立。17个小组成员主要由从事药品注册和管理的政府官员、审评专家和制药企业协会以及学术研究团体等机构的有关专业人员自愿组成。

“当时是药监局注册司司长张伟正式宣布成立的。”组员们清楚记得,那次会上确定了以后的工作方向,形成了6个工作小组和两名资深顾问,组长都是司长和审评中心的主管,刘艳玮则分属综合秘书处。小组每年至少要开两次会,各专业组汇报工作计划、进展和成果。

“我们当时最希望的是,能加强中国的声音,提升医药业在国际上的地位。”刘艳玮回忆。时任国际合作司司长丁建华在一次小组会上介绍了他们参加ICH国际会议的情况,鼓励小组成员参与国际会议交流,今后也能参与ICH指导性文件的制定。另一个想法是,通过研究小组的平台,取得更具实质性的成效,尽早出台采用国际标准的中国指导原则。

“那时候中国代表参会很尴尬,只能坐在外面玩手机,既没有参与讨论的权利,有的内容又不懂。”中国ICH研究小组的一位成员说,没有正式身份,只能旁听,让他们觉得“憋屈”。

很快,到了2009年底,他们就召开了第一次正式的小组会议,共同探讨研究ICH相关标准,确定了翻译ICH条款、出版、解读及结合国情转化为适合中国的技术指南。这些是当时走在国际政策法规最前沿的一批人。

“有三种方案利用ICH指南。”刘艳玮回忆,第一是直接采纳,主要是科学前沿内容。二是结合中国国情转化,作为中国的指导原则发布。三是根据ICH精神,修订中国已有的指导原则。

成绩斐然,到了2010年,他们已经翻译完成了2006年-2008年所有的ICH指导原则并出版。次年,在ICH研究小组的第4次会议上,决定建设研究小组网站,发布新闻动态、ICH指导原则、会议信息、培训信息、工作简报等。

“我们当时翻译的指南还正式出版了。”礼来基金会合伙人、沈阳药科大学教授苏岭博士告诉南方周末记者,他们希望这些国际指南能让更多人看到。

现在看来,这是一次极佳的政府、企业、协会、学者联合的项目。每一次的组会内容明晰、高效、各司其职,并全程记录,几乎没人要求什么回报。

不过,当时极少提及加入ICH。一位组员向南方周末记者总结了原因,第一是当时中国制药和国际标准差距太大,二是担心真正加入的话,对原本薄弱的中国制药业带来更大冲击,三是各方都没有做好准备,当时的监管部门也没有意识想要进入。

这并不是研究小组能解决的问题,在没有融入国际标准体系的几十年后,要想重新连接上这条药品技术的血脉,非一朝一夕可以做到。

可惜的是,2012年,由于核心成员职位变动,这个刚满三年的小组就再也开不起会了。“2012年后就没再开组会了,但有些工作还在进行,比如翻译新的指南。”曾在多家外企工作过的药品注册事务资深专家李卫平说,最后一次小组会议是在2011年4月由他主持的。之后,组里还计划“2011年12月召开第五次工作会议”。他感慨道:“如果能早几年推进这件事多好。”

重新推进这一议程已是2014年底,为满足ICH成员的一系列标准,中国官方开始了坎坷的申请之路。

2014年11月,袁林率团出席里斯本会议,向ICH管理委员会展现出CFDA加入ICH的积极态度,并严正阐明了涉台问题的立场。此后两年间,中国食药总局多次参加ICH会议,磋商各类问题。

进入2017年,国家食药总局正式提出以成员身份加入ICH的申请,并先后与美、欧、日政府监管机构和行业协会举行了三十余次面对面会议和电话会议。总局主要官员与ICH管理委员会主席穆林博士会见,为最终谈判奠定了关键基础。

直至2017年5月31日,在最后的四个小时的会议谈判之后,双方终于形成共识。

“太不容易。”袁林说,过去很长时间,ICH长期拒绝发展中国家加入,由美、欧、日监管部门和行业协会掌控,被认为是“富人俱乐部”。发展中国家没有资格参与,只能作为观察员旁听会议,对规则制定没有发言权。他清晰记得,曾多次听到国外药企或监管机构指责中国不按照国际规则和标准落实药品的注册、生产。

每当这时,他无一例外会回应,“这是因为你们把我们排除在外,中国无法参与制定国际规则,我们怎么能一味按照你们制定的标准来呢?”

两到三年窗口期

正如加入WTO不会一夜改变中国经济一样,加入ICH也不会迅速改变中国医药行业。但WTO带给中国监管和法制框架理念的改变,将同样发生在国家食药总局加入ICH后。

“可以预期,不久的将来,一定会有更多的创新药在中国上市,更好地满足公众用药需求。”国家食药总局药化注册司副巡视员李芳表示,中国加入ICH后,与国际技术要求方面的差异将会不断缩小乃至消失,有利于提高企业在中国进行创新药研发和注册的积极性,从而把中国纳入创新药开发全球开发计划。

实际上,早在2016年8月,总局药审中心就发文,明确药物研发机构可参考国际上的技术指南,其中就包括ICH。

如今,正式加入ICH后,国家食药总局将进一步推进ICH技术指导原则在国内的转化和实施。不过任务依然艰巨。“我们必须清醒地看到,并不是一加入就全盘接受(ICH全部准则)了,加入后需要我们进一步开展艰苦而长期的工作。”袁林提醒。

过渡期有多长?广发证券分析师罗佳荣预计:“中国和ICH法规正式接轨还存在2-3年的时间。在这段时间里,能否顺利调整自己的制药发展方向,将是对企业发展的一个考验。”

他进一步分析,目前中国药审规则与ICH的国际规范相比还存在较大差距。ICH国家累计发布了将近三千个技术指南,而目前我国翻译的还不到十分之一。具体来看,首先是我国的药物审批力量尚有不足,最近几年药监部门大力壮大队伍,但是还需要发展和培训的过程。其次,从过去经验看,法规的执行存在一定的滞后性。

像加入WTO后,国内担心“狼来了”,本土药企普遍觉得危机重重。加入ICH相当于提高了自己的药物政策法规标准,对药物研发和监管都会带来更高的要求,这对中国以仿制药为主的制药业挑战很大。在和ICH接轨之后,外企和本土创新药企业将最先受惠,在短期内中国的药物市场将接纳更多的进口药物。而想在全球上市的药品,却因为此前未完全按照ICH标准,不能免去层层审查及注册。有资深人士举例,在国家大力推进仿制药一致性评价之后,国内至少已经有1000家仿制药厂停产,相信在全面引进ICH机制之后,国内药厂的数量在四五年内会降到1000家以内。

“差距会越来越大,我们到国外去别人怎么不认可中国的数据和注册结果呢?”一位国内药企的副总裁和南方周末记者抱怨。

“可我们现在达不到他们的全部标准和指南啊。”对此,袁林很清楚这一现实,在他看来我国的制药产业整体上与欧、美、日等发达国家相比还存在差距,尤其是创新研发能力上。他希望国内企业能抓住机遇,积极研究、了解ICH指导原则,并将这些技术要求融入到企业产品研发、注册和生产的各个环节,真正转化为企业自身提高产品安全、质量的规则,提高核心竞争力。

“加入ICH,意味着中国医药产业将真正置身于全球格局中参与竞争。”他提醒道。

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网络编辑: 刘小珊 责任编辑: 何海宁

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