修复大脑：梦长路更长

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复旦大学的一个科研小组独立地发现，神经干细胞并不像许多人想象的那样可以直接用于医疗，而必须首先使用一些遗传学手段去诱导神经干细胞产生患者所需的神经元。这意味着修复大脑比以前所认为的更难

不管是中风，还是帕金森病、老年痴呆症，乃至外伤造成的大脑损伤，都有可能利用移植神经干细胞来获得治疗。这是近几年来神经医学界在普遍乐观情绪下持有的观点。神经干细胞移植技术被媒体称为大脑损伤者的“福音”，三年前曾有报道称：“三五年内，通过移植神经干细胞，坐在轮椅上的张海迪、桑兰有望重新站立起来。”

然而，一项最新发表的研究为这种乐观的情绪泼了一盆冷水。复旦大学脑科学研究院的一个科研小组发现，大脑的神经干细胞并不像许多人想象的那样能够拿来就用，大脑缺什么就补什么。情况“就像一座房子倒塌后我们需要更多的砖块去重建它，但运来的却是石子”。这项研究结果发表在4月22日出版的《神经科学杂志》上。

“作者根据自己的实验证据，提出要重新评估调动内源性干细胞再生潜力的策略，纠正了学界的普遍的看法，具有方向性指导意义。”国内一名没有参与此项研究的神经外科专家告诉南方周末记者，“本文作者一改人云亦云的我国学界的通病，具有独立见解，值得褒奖。”

“我们的研究结果意味着修复大脑的难度超出了人们此前的预料。”论文的共同第一作者刘芳博士说。复旦大学脑科学研究院医学神经生物学国家重点实验室杨振纲博士警告说，掌握在脑内把神经干细胞变成人们治疗神经系统疾病的有利工具的过程，可能是艰难的，在此项技术没有取得突破之前，任何利用神经干细胞移植的临床治疗都应当十分谨慎。

人类大脑纹状体中超过95%的神经元都是一种个头中等、浑身长满了“刺”的神经元，这种特殊结构是为了整合我们的运动而生的，神经干细胞分化产生的就是这种神经元

持续升温的“福音”

曾经在很长的时间里，人们认为成年脑内不会再有新的神经元产生，也就是说，如果某一脑区的神经元因疾病或意外损伤而丢失后，脑细胞便不能产生新的神经元来修复“受伤”的大脑。因此，修复受伤的大脑一直是多少代科学家的梦想。而1992年，加拿大两名科学家在美国《科学》杂志发表文章，报告从成年鼠的大脑里分离到了神经干细胞。这是科学家首次从成年脑内分离出神经干细胞。

干细胞是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的细胞，它们能够分化成各种组织细胞,进而构成机体的各种组织和器官。“干细胞是上世纪三大生物学发现之一，由于神经再生的有限性，人们期待这方面的进展为人类带来福音。”哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科主任医师刘恩重说。

与对神经干细胞的研究相比，科学家对造血干细胞的研究有着长得多的历史，并取得了很大的成果。现在已经知道，从一个两三星期大小的胚胎到百岁老人，人类体内始终都存在有一种最原始的全能造血干细胞。这些造血干细胞终生都是血液中红细胞、血小板和白细胞的“种子”。我们体内正是有这种造血“种子”的存在，才可以在我们失血的时候，在部分血细胞死亡的时候（比如人体内每天都有1亿-2亿的红细胞被淘汰），及时产生子代细胞给予补充，维持血液系统的稳定。

许多科学家都希望神经干细胞能够像全能的造血干细胞那样，只要增殖到一定的数量，便可以随心所欲地拿来加以利用。

2002年，英国《自然·医学》杂志发表一篇文章认为，脑损伤后，大量的此类神经元会丢失，此时如果神经干细胞迁移到受损处后，便能分化成相应的神经元。我们大脑纹状体中超过95%的神经元都是一种个头中等、浑身长满了“刺”的神经元，它们的这种特殊结构是为了整合我们的运动而生的，神经干细胞分化产生的就是这种神经元。这一观点后来成为主流，一直流行至今。

几年前，复旦大学附属华山医院救助了一名筷子插入大脑的妇女，筷子从眼部扎入大脑近10厘米深。在将筷子取出后，华山医院朱剑虹教授等人对筷子上的脑细胞进行提取研究，发现了神经干细胞。相关研究2006年发表在医学界最权威的《新英格兰医学杂志》上，引起巨大反响。朱剑虹认为“这根筷子引发意外不幸，反将引领出全新的脑伤治疗技术”，当时令人们对神经干细胞的憧憬升温。

从那时开始，在国内媒体对神经干细胞的报道中随处可见“起死回生”、“神奇”、“神经干细胞移植……获成功”、“患者的福音”这样的词汇和语句。

然而，刘芳、尤燕（共同第一作者）等人现在发现，由神经干细胞所产生的新生的神经元看起来更像大脑正常时所产生的嗅球中间神经元，只是现在迁移到了受损的纹状体内。这些神经元个头很小，身上几乎没有“刺”，并不能担当起修复受损区域的重任。“这就像是一片种了玉米的地被毁了，神经干细胞走过去撒了一片种子，最终却发现种下的是豆子。”刘芳说。

反主流的实验结果

在刘芳、尤燕等人的实验中，他们将尼龙线栓放入大鼠的脑动脉中，人为地让大鼠患上缺血性脑卒中（相当于通常所说的中风）。这些患了中风的大鼠表现出一侧肢体的运动障碍，与临床上的中风患者较为相似。在两周、六周，或六个月之后，研究人员将大鼠的大脑取出，观察神经元和神经干细胞在这期间产生的变化。

结果显示，大脑受到损伤以后，脑室下层的神经干细胞首先大量分裂扩增，随后它们所产生的新生神经元就持续地迁移到受损的纹状体内，在那里新生的神经元逐渐长成了成熟的神经元。然而，这些新生的神经元却并非纹状体修复所真正需要的那种类型的神经元。

杨振纲的小组将描述他们实验结果的论文投向学术期刊，最初遭到编辑部拒稿。编辑认为他们的结果与现在的主流观点太不一致，不宜发表。但在转投其他刊物后，文章还是被本领域内较有影响力的《神经科学杂志》采用，并被遴选为当期的亮点文章。

论文通讯作者杨振纲在解释他们的实验结果时说，我们人类体内可能从来就没有产生过一种类似于最原始造血干细胞的全能神经干细胞。在胚胎发育过程中，神经系统刚刚出现的时候，其本身就包含了多种不同的类型——它们所在的位置不同，功能不同，形态也千差万别。一种神经干细胞因而只能分化成一定种类的神经元。

神经系统刚刚出现的时候，它的形状就像是小蝌蚪。位于“小蝌蚪”头端的神经干细胞最终长成大脑，尾端的神经干细胞长成脊髓。如果把位于头端的神经干细胞移植到尾端，这些神经干细胞不能够长成脊髓；同样，把位于尾端的神经干细胞移植到头端，这些神经干细胞也不能够长成大脑。而且，即便是位于头端相同位置的神经干细胞，随着发育时期的改变，它们的功能也不同。

“神经干细胞这么做也是迫不得已。”杨振纲继续解释，“首先，神经干细胞不能像造血干细胞及其子代细胞那样在血液中全身流动。其次，神经系统是已知的人类体内最复杂的系统，仅大脑就有近1000亿的神经元和10倍于此的神经胶质细胞（支持和营养神经元）。这1000亿的神经元又可以分为近1万种不同的类型。神经干细胞要想制造出一个完美的神经系统，就不得不在胚胎发育刚开始时就分工明确。”

目前认为，应用干细胞治疗中枢神经系统的某些疾病有两大策略。一种是调动神经再生的内在潜力，刺激内源性神经干细胞的增殖。另一种是引入外源性干细胞，替代其功能或提供再生的微环境。

“与一般认识不同，（新的研究认为）由于创伤或卒中并不能刺激内源性神经干细胞的增殖潜力，因此单纯应用第一种策略不能收到预期结果。”阅读了刘芳等人论文的神经外科专家这样解读。

最后攻克的堡垒

“我们的研究显示了神经干细胞并不像许多人想象的那样可以直接用于医疗，而必须首先使用一些遗传学手段去诱导神经干细胞产生患者所需的神经元。”刘芳告诉南方周末记者，“这意味着修复大脑比以前认为的更难，但从近些年干细胞研究进展的速度来看，并不意味着我们取得这项技术还需要很长时间。”

几年来，干细胞的研究以极快的速度发展，不同研究团队之间的竞争犹如争分夺秒的赛跑。2007年，美国俄勒冈国家灵长类研究中心的胚胎学家通过克隆恒河猴皮肤细胞制出了胚胎干细胞，这是科学家首次克隆出可存活的灵长目动物胚胎（韩国黄禹锡此前的同类研究因造假而遭撤销）。

同年11月，日本京都大学的山中伸弥和美国威斯康星大学的俞君英等人几乎同时宣布，他们成功将4个基因片段转入了人表皮成纤维细胞,然后使其变成了拥有多向分化潜能的干细胞,并且在包括形态、增殖、表面抗原、基因表达在内的许多特征上和天然的多能干细胞 (即胚胎干细胞)都十分相似。他们的成果使人类可能可以不再从胚胎获得胚胎干细胞,转而从成体细胞直接获得,解决了诸多技术上和伦理上的难题。

这些研究进展让再生医学焕发出魅力，人们期待这些研究最终能够帮助人们战胜许多目前难以医治的疾病。去年11月，山中伸弥在《科学》杂志的一篇文章中展示了其研究团队如何创造新的技术路线，制造出更安全的多能干细胞，他称“这是再生医学要突破的关键之一”。

今年3月，俞君英等人又在《科学》杂志在线发表的一篇论文中报告，他们利用一种特殊的技术获得多能干细胞，从而成功解决了此前技术中细胞可能癌变的问题。

在杨振纲看来，“这一系列的科学进步向我们表明一个可预见的未来：我们终将有能力在脑内把神经干细胞变成人们治疗神经系统疾病的有利工具。”

“但是由于神经系统在时空上的严格的有序性，或许神经再生将是人体再生研究中最困难的、最后攻克的堡垒。”神经外科专家刘恩重说。