细胞里的“物流”机制

在新陈代谢过程中，细胞是如何将大量物质进行分拣、包装并送货的，三位诺贝尔奖获得者发现，问题的关键在于囊泡运输系统。

在显微镜下，神经元看起来就像是纸张被揉皱又摊开后的细小褶皱，它们之间靠突触进行沟通，而这正是人脑能够运行的基础。美国斯坦福大学的神经科学家托马斯·苏德霍夫(Thomas Südhof)的研究兴趣就是搞清楚神经元之间的“通讯”是如何进行的。

2013年10月7日，诺贝尔奖网站把电话打到苏德霍夫的手机上时，他正在西班牙的路上开车，当天下午他要到巴埃萨去做一个学术报告。他起初以为是同行打来电话给他指路，于是就把车开进一个停车场去接电话，没想到这是来自瑞典的电话。

在此之前，诺贝尔奖网站的工作人员把电话打到苏德霍夫家里去，但他不在家。电话响了三遍，他的太太陈路才决定下楼接听，她还以为是哪个搞不清时区的中国亲戚打来的。

瑞典皇家科学院宣布把2013年的诺贝尔生理学或医学奖颁给三名在“细胞物质运输”研究上做出突出贡献的科学家——美国的詹姆斯·罗斯曼(James Rothman)和兰迪·舒克曼(Randy Schekman)，及出生于德国的托马斯·苏德霍夫(Thomas Südhof) 。

苏德霍夫虽然没有与其他两位一起工作过，但他们三人共同解决了生物学的一个重大问题，即“细胞如何在新陈代谢过程中将大量物质进行分拣、包装并在正确的时间送到正确的地点”。这三位诺贝尔奖获得者已经向人们展示，问题的关键在于细胞内存在的囊泡运输系统。

身体里的物流网络

与现代社会发达的物流网络可以将货物准确地送至千家万户一样，细胞内也需要一个类似的运输系统将细胞产生的分子，如激素、神经递质和细胞因子等运输到细胞内的其他地方或转运出细胞。

早在40年前，著名细胞生物学家、诺贝尔生理学或医学奖得主乔治·帕拉德（George Palade）就在电子显微镜下发现了细胞内的运输网络。他发现细胞内存在一种膜包裹形成的微型小泡也就是囊泡。这些囊泡能够带着细胞货物穿梭于各细胞器间，或是与细胞膜融合将货物释放到细胞外去。囊泡的存在能够有效地防止不同类型、不同去处的细胞货物混杂在一起。

该发现很快被大多数科学家所接受，然而随之而来的是一个更复杂的问题，即“这些囊泡如何知道何时在哪里交付货物”。

1976年，美国加州大学伯克利分校的舒克曼建立了一个实验室，开始采用一种不同寻常的方法探究这一问题。以酵母为模式动物，试图研究细胞内物质运输系统的机制。那个时候，一些同行认为他这个研究是一个“愚蠢的决定”。

通过基因筛选，他发现一株运输系统有缺陷的酵母细胞，这种细胞中的囊泡堆积在细胞内的某些部位，好像物流网络瘫痪造成货物堆积一样。他发现某些遗传基因的突变造成了该酵母细胞的缺陷。

以这些基因为突破口，又经过10年的研究，舒克曼鉴定出了三类在不同阶段调控囊泡运输的基因，从而为物质运输系统的机制提供了一套新的见解。

最早的时候，舒克曼在酵母上的研究不但被一些人认为是愚蠢的，而且还是常常不被看好的基础研究。不过，他的研究后来被证明极具价值。在1980年代和1990年代，许多药物的研发得益于他对酵母的研究。直到今天，全世界三分之一的胰岛素也都是从酵母中来的。

与舒克曼同一时期，当时还在斯坦福大学的罗斯曼也建立了自己的实验室，他利用哺乳动物细胞进行类似的实验。他发现了一种影响细胞物质运输的蛋白，而编码该蛋白的基因与舒克曼在酵母中发现的突变基因相对应，这意味着囊泡运输系统有着共同的演化起源。

除此以外，罗斯曼还发现了一个蛋白复合物，它能使囊泡与目的地的膜系统进行对接和融合。为了确保货物被交付到精确的位置，它们只会以特异性的方式进行结合。该发现阐明了囊泡如何转运至目标的机制。

这些发现早就让舒克曼和罗斯曼成为诺奖的热门人物。在2002年，他们获得了美国的拉斯克奖。有很多这个奖项的获得者随后还会获得诺贝尔奖，因而它常常被当成某种“指针”。这两位生物学家也不例外，他们在内心当中都期待着能在某一年的10月份接到来自斯德哥尔摩的电话。

在一份新闻材料中，加州大学伯克利分校描述称，每一年，在那个令人期待的早晨来了又去、唯独没有瑞典电话的时候，舒克曼和罗斯曼就会互通电话。舒克曼会借用电影中的说法，把这一天称为“土拨鼠日”。在电影《土拨鼠日》中，主人公每天都会重复相同的故事。

这样的日子重复了十年。2013年10月6日晚上，舒克曼从德国领了一个奖回到家，那是德国在生物化学领域的最高奖之一。躺下没几个小时，他就听见太太抱着电话对他喊：“来电话了！来电话了！”这一年，瑞典终于来电话了。“我的天哪。”舒克曼说这是他的第一反应，“我的第二反应也是这个。” 

“不可能的”研究

在罗斯曼刚刚进入这个研究领域的时候，他的研究思路也像舒克曼那样不被看好。他把蛋白质在亚细胞水平的活动当作机器一样看待。在研究中，他把哺乳动物细胞中与物质运输相关的各细胞成分分离出来，在细胞外分别研究这些不同的成分对物质运输的影响。

那个时候，一些有地位的生化学家认为“无细胞”的研究方法具有重要性，但他们并不认为对于细胞物质运输也可以采取这种方法。

“吉姆（詹姆斯昵称）有勇气去尝试，也有能力成功，这个大胆的做法革新了整个领域。”耶鲁医学院院长罗伯特·阿尔伯恩（Robert Alpern）在罗斯曼获奖后的新闻会上说。

三名获奖者各自有他们独辟蹊径的地方。苏德霍夫于1986年在美国西南医学中心建立了自己的实验室并着力于神经元的研究。当时的许多神经科学家致力于研究神经元与学习、记忆之间的关系，而苏德霍夫则另辟蹊径地研究神经元之间的信号传导。

得益于罗斯曼和舒克曼发现的机制，当时的科学家已经清楚包含有神经递质的囊泡会通过与神经元外膜融合将神经递质释放到胞外。然而，这些囊泡只有在需要向相邻的神经细胞传递信号时才将神经递质放出。这种精确控制是如何做到的呢？这是个不好回答的问题。

苏德霍夫在研究中发现，神经元产生的囊泡表面有一种结合蛋白，该蛋白只有在钙离子定向流动时才能与细胞膜表面的另一种蛋白结合，从而促进囊泡与细胞膜融合释放出神经递质。这项研究揭示了囊泡运输的时间精度是如何被调控的。

瑞典皇家科学院评论说，三位诺贝尔奖得主发现的囊泡运输机制不仅解决了细胞生理学上一个重大的问题，更促进了科学家们对许多疾病的认识和研究。例如，调节血糖水平的胰岛素需要在正确的时间和正确的地点释放至血液中，而囊泡运输系统的缺陷会阻碍胰岛素的释放并造成糖尿病。该系统的缺陷还会引起其他神经和免疫系统的疾病。

不过，在苏德霍夫看来，实验室里的研究与疾病治疗之间的鸿沟仍然十分巨大。他在家中接听一家媒体的电话时说：“不是因为缺乏努力，而是因为问题太让人望而却步了。”他指的是脑疾。“我认为我们的工作为这个巨大的问题做出了一点点贡献。我相信这最终会让治疗方法出现的。”