7年VS 7天:罕见病诊断实现 “一锤定因”还远吗?

世界上有近7000种罕见病,约80%罕见病是源于基因缺陷导致的遗传病。但由于人类基因组含有约30亿对碱基对,造成由基因缺陷导致的罕见病不仅种类繁多,还很少见,大部分医生们很难有相关诊断经验,导致罕见病人的诊断之路充满迷雾般的坎坷。有数据显示,全球每个罕见病患者平均看过8个医生、有过3次误诊经历、平均确诊时间长达7年多。

而随着分子诊断技术中基因测序的发展,基因测序可以通过“解密”人体与生俱来的基因,将口头报告诊断的时间缩短为7-10天。7年缩短到7天,为患者抢夺时间的背后,不仅蕴藏着基因测序技术的发展,也是临床应用规范、患者自强不息、社会公益力量共同助推的进步。

罕见病医生数量少于患者,使用“导航”让医生成为“老司机”

儿童是罕见遗传病的重灾区,约50%罕见病患者在儿童期就开始遭受疾病的折磨,30%罕见病儿童在5岁前便离开人世。神经系统异常、复杂型先天心脏病、代谢紊乱、反复严重感染疑似免疫缺陷病、严重凝血功能障碍等没有明确病因的罕见病是临床危重症患儿的常见疾病类型。这些疾病早期症状往往不典型、常规诊断过程中需要多种反复检查,在耗费时间的同时,为患儿和家庭带来痛苦和沉重的经济负担。

与多种多样复杂表现的罕见遗传病相对的是相关医疗资源的短缺。一份2018年调研报告显示,有近三分之一的医生不了解罕见病。与此同时,以全基因组测序(Whole Genome Sequencing)技术为代表的新型罕见病诊断方式为罕见病患者的求医苦旅带来希望,同时也对临床医师和医疗机构提出了更高的要求。目前,国内罕见病快速基因组检测缺乏相应的临床指导,新型检测技术尚未广泛应用和规范,可开展相关检测的临床中心数量严重不足,这也成为中国加快罕见病诊疗发展的一大掣肘。

国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院院长周文浩教授介绍:对于患者来说,遗传真相一直存在,只是我们缺少一个“福尔摩斯”,去把遗传真相检测出来,但能够诊断罕见病的医生比罕见病的病人还要少的情况下,我们怎么样能够应测尽测,能够为所有有待帮助的罕见病患者指引方向,基因检测是非常重要的。很多有经验的治疗罕见病的医生,可以形象地称为“老司机”,但是“老司机”毕竟很少,如果有百度地图,我们“新司机”也能够跟“老司机”开得一样好,这样就不会走偏路、不会被带到地沟里,我们该到的目的地就能够实现。

发布共识,规范指导临床医生应用快速全基因组测序

在危重症患儿中应用现有的基因诊断技术,建立快速诊断流程,及时明确病因,可以为危重症患儿争取更多治疗时间窗,为医生指引针对性治疗决策,提供预后判断,尽可能避免严重的不良结局,对患儿的诊治和整个家庭而言具有非常重要的意义。为了能够使得基因诊断技术更加快速、准确,且具有可供更多医生精准复制的可操作性,复旦大学附属儿科医院周文浩副院长、吴冰冰副主任等来自全国11家医院的13位专家们总结实践经验,反复讨论共同撰写了中国首个《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》(以下简称“共识”)。

《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》发布合照

从左至右:王飚先生、吴冰冰教授、罗飞宏教授、周文浩副院长、王达辉教授

周文浩教授强调:为什么我们要一直要努力地推动在重症监护的病人使用WGS(快速全基因组测序)?最重要的出发点是两点,第一个是快,可以24小时把家系遗传基因明确出来;第二个是全,可以进行全基因组测序,为一揽子解决方案提供依据,为病人节约时间,把处于生命边缘孩子的时间挽救回来。“

国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院分子医学中心主任吴冰冰教授表示:“基于全基因组测序(WGS)在危重症新生儿诊断中快速、广谱、准确的优势,共识首次明确了快速全基因组测序的适用人群、实施流程、临床医生在基因测序过程中的具体工作、分子生物学实验室要求、基因检测数据分析等操作规范。常规的基因检测通常需要4-8周的时间,无法满足危重症新生儿的迅速明确诊断的需求,而快速全基因组测序,通过建立快速实施规范,可将检测至口头报告的时间缩短为7到10天,今年我们医院通过流程的优化,已经可以在24小时内完成极速全基因组的测序流程。为临床实施精准治疗决策提供依据,改善患儿预后。”

真实案例,基因测序为患者指明未来之路

基因测序可以帮助罕见遗传病患者早诊断、早干预,为以后患者人生和家庭指明方向。复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科罗飞宏教授分享了一个症状复杂、因为基因检测明确病因后,使用维生素B1就获得有效治疗患儿的故事。一名1岁男孩就诊时,有肺炎、血糖升高、贫血,家长在当地就医未明确病因诊断、症状也没有好转;转入复旦大学附属儿科医院后,又发现血小板减少、心电图异常、重度耳聋等多种症状。单从患儿表现上看,上述疾病似乎互不相关,但经过基因检测后,发现该男孩患有一种罕见病,单基因糖尿病的一种,即硫胺素反应性巨幼细胞性贫血症,全世界仅报道100例左右。该病也庆幸有非常简单的治疗方式,即以维生素B1每日口服即可,每月仅需要约50元左右的药费,目前小孩除耳聋因发现晚未好转外,其他症状基本全部缓解,比较健康的生活着。

复旦大学附属儿科医院骨科王达辉教授则分享了“同一个基因、不同两家庭”鲜明对比的案例。1号儿童因为没有及时进行基因检测,而导致整个家庭身陷“悲惨世界”,而2号儿童由于及时进行基因检测,为孩子的治疗之路以及整个家庭指明了未来方向,及时避免了悲剧再次发生。

1号儿童,10岁时发现有发育落后、身材矮小、头发稀疏、色素沉着、股骨远端骨肿瘤的情况,直到进一步检查确认为骨肉瘤,针对这个家庭的爸爸、妈妈和患病儿童及弟弟进行基因检测,发现父母携带杂合RTS相关基因突变(RECQL4),而这位家庭两名儿童均患有一种先天遗传病。2号儿童6岁时,发现与1号儿童同类症状,一方面孩子家长积极就医治疗,另一方面医生建议及时进行基因检测,快速明确病因:与1号儿童是同种基因缺陷导致的遗传病,同样是从父母双方获得而来的缺陷基因。医生对2号儿童进行了治疗建议,虽然没有该病对应的特效药,但进行对症治疗对控制2号儿童症状也具有帮助;此后,2号儿童的父母在基因检测的指导下完成产前筛查,成功孕育了一名健康女宝宝。1号家庭父母不知道双方缺陷基因可能遗传给后代的情况下,生下了同样患有遗传病的弟弟,整个家庭为2个孩子的治疗操碎了心,不幸的是,1号儿童在2017年因肿瘤广泛转移已经病逝,这个家庭同样为弟弟的将来预后也感到担忧。同样的基因 2号儿童的家庭因为及时的基因检测而得到了诊断,后来因为一个健康妹妹的到来,整个家庭又重新充满了希望。

多方共举,推动罕见病诊疗发展

近些年,随着基因测序逐渐走入大众视野,越来越多的患者从中获益。长期致力于罕见病公益科普的“豌豆Sir”创始人陈懿玮女士说道:“在我们和读者、患者接触当中发现,大家对于基因检测认知已经有非常大的提高,包括读者当中也有一些基层的医务工作者,我们发现一个特别有意思的事情,我们作为一个科普的平台,经常在后台会收到一些知识类的求助,以往一些患者说我想要找到患者组织等等,最近患者会拿着一个基因检测报告说我被确诊了一个遗传病,我一看是从没见到过的基因,和从没听到过的非常罕见的疾病,我问你怎么诊断?他说我找了医生,医生说无法诊断,我做了基因检测就确诊了,但是这个医生并不是临床经验非常丰富的医生,但他已经有了分子诊断技术的意识,确诊了一些非常罕见的案例,产生了新一批患者,和过往我们遇到罕见病患者是不太一样的。我觉得罕见诊断情况的变迁,从一个侧面反应了分子诊断水平的技术发展和认知的提高,对于临床诊断非常有价值。”

未来多方共促罕见病诊疗发展是必然趋势,周文浩教授坦言:对于医院角度来讲,初心、使命、行动纲领、策略跟病友组织、科普组织是一脉相承的,都是为了更好地服务罕见病患者,提高整体社会的健康水平。未来我们需要朝三方面努力,第一,专科医生培训以及医生科学普及工作;第二,罕见病的基因测序是诊断的刚需,并非可有可无,应该被纳入临床检验项目;第三,通过联盟体系以及远程智慧技术系统,提升医生诊断水平,使得基因测序技术帮助更广泛地区的罕见病患者及早诊断。

作为基因测序领域的领导者,因美纳致力于携手多方推动罕见病诊疗发展。因美纳大中华区市场总监王飚先生表示:“快速全基因组测序(WGS)是目前罕见病和遗传疾病诊断的重要手段之一,改变了全球众多罕见病患者及家庭的命运。罕见遗传疾病一直以来是因美纳全球乃至中国聚焦的重要领域,我们希望与多方通力合作,广纳众人智,释放基因之能,推动中国罕见病诊疗现状的不断改善,使得更多患者和家庭不再面临求医的苦旅,及早确诊,获得更好的诊疗方案。”