当古老的恶疾卷土重来
“大量的病例，尤其是成人和青少年的病例，很可能因为症状相对比较轻微，加之成人医生对百日咳的诊断意识更加缺乏一些，造成很多病例实际上都没有被诊断出来。”
每周二的上午是邓继岿例行大查房的日子。
相较于普通医院白色的墙壁和冰冷的玻璃大门，深圳市儿童医院的设计融入了更多巧思。住院部十楼感染科的病房门上画着圆滚滚的小动物，连指示牌都改造成了蝴蝶的形状。
▲深圳市儿童医院感染科
小朋友的哭声和咳嗽声在温馨背景映衬下显得刺耳。尽管已经在这里工作了近三十年，感染科主任邓继岿仍然会因这样的声音而揪心。
“今天感觉好点吗？眼眶周围好像还有瘀斑。”
两岁多的百日咳患儿躺在母亲怀里，眼周因剧烈咳嗽出现瘀斑。邓继岿查问了一遍小孩近几日的情况，把注意事项同家长一一交代，目光又回到了病历上那行“未接种百日咳相关疫苗”上。
或许，这是一场本可以避免的悲剧。
▲点击视频，听听专家解读关于百日咳你不知道的事
“暗藏的冰山逐渐显露”
每次见证生病的孩子经过治疗康复离开医院，邓继岿都感到由衷地欣慰，“那种内心的满足和成就是其他事情不可比拟的。”
成为一名儿科医生与他儿时的经历分不开。幼时的他体弱多病，不少时光泡在了医院里，看着穿白大褂戴口罩的医生每天脚步匆匆，让他对儿科的兴趣开始萌芽。
三十多年前，步入大学校园的邓继岿面临未来人生方向的选择时，在父母的支持下选择了当时临床序列“内外妇儿”里排在最后的儿科。
毕业之际，南风正劲，邓继岿南下加入了深圳市儿童医院的建设中。从呼吸科到感染科，他一步步摸索出最适合自己的领域。“做儿科医生以来，我始终还是觉得对孩子威胁最大的是感染性疾病，尤其是呼吸道的感染。所以就我个人而言，还是更多集中精力在儿童呼吸道感染疾病上下功夫，百日咳就是我们团队诊治及研究的主要方向之一。”
▲邓继岿教授工作中
作为百日咳领域的临床专家，邓继岿近十年来很多时间都在与百日咳过招。而人类最早对这一疾病的感知，从对其命名中就可见端倪。
在隋朝中医大家巢元方的《诸病源候论》里就有百日咳的相关记录，描述了一种“咳而引颈项，唾涎沫，引舌本”的疾病。
这些描述也与百日咳的典型临床表现相对应：以痉挛性咳嗽、咳嗽末鸡鸣样回声、外周血淋巴细胞增高为主要临床特点，病程迁延2-3个月[1]。因为婴儿的咳嗽反应相对强，他们更容易出现呼吸暂停，在很长一段时间里，百日咳都是造成全球儿童发病和死亡的重要疾病之一。
▲儿童咳嗽 （图源：视觉中国）
我国在1978年实行计划免疫、普及儿童百白破疫苗接种后，发病率显著下降。“从1984年到2014年，这三十年的期间内，我们国家报告的百日咳的病例非常少，基本上每年全国报告发病在三四千例以下。即使实际上数据略高一些，也肯定要比疫苗接种之前有大幅度的下降，这个是疫苗最大的功劳。”
偃旗息鼓数十年，如今百日咳却有死灰复燃的趋势。“百日咳再现”（reemergence of pertussis）已经成为了国内外多数学者耳熟能详的“热词”。
“中国百日咳疫苗的接种率基本在98%以上，几乎全民接种。在欧洲、美国、澳洲、东南亚，还有日本、韩国这些国家和地区，百日咳的接种率也很高。但是这些国家和地区近二十年来，都出现了一些很明显的‘百日咳再现’，我们团队也一直在关注。我国‘百日咳再现’比较明显是从2014年开始，2015年全中国报告了应该有6200多例，2017年就增长到了一万多例，2018年又翻了一番，有两万多例。”
这是一个危险的信号，不断攀升的确诊人数让邓继岿意识到，古老的恶疾再次出现在了公众视线内。
造成这一现象的原因错综复杂。百日咳疫苗分为全细胞百日咳疫苗（wP）和无细胞百日咳疫苗（aP）两类。由于全细胞疫苗的副反应比较多，现阶段我国免疫规划疫苗均为无细胞百日咳疫苗（共纯化DTaP）。许多国家报道百日咳再现发生在疫苗替换之后，也就是无细胞百日咳疫苗进入免疫规划后。[2]
百日咳再现的一部分原因也在于百日咳鲍特菌的适应性变化：在使用疫苗15-30年后，不同疫苗株毒力相关基因型（如ptxA1、ptxP3、prn2等）的百日咳致病菌株已在多个国家出现，甚至成为主要流行型。接种疫苗导致大自然选择了毒力更强的菌株，而这种菌株能更有效率地在人群中传播[3]。
医学检测技术进步也是百日咳再现的主要原因之一。
由于百日咳细菌培养难度高，核酸检测开展的单位较少，血清抗体检测尚无统一标准，长期以来，各国百日咳诊治指南均强调，咳嗽2周以上才考虑百日咳，并且强调痉挛性咳嗽等典型表现，诊断对典型症状的依赖程度很大[4]。2020年首个百日咳PCR试剂盒获批上市，医疗机构逐渐开始加入更多检测方法作为诊断百日咳实验室依据。随着近年对百日咳再现的重视，更多更先进的诊断措施投入到百日咳的检测和确诊中，才让暗藏在水面下的冰山逐渐显露。
更多抵御百日咳的尝试
《2019年我国卫生健康事业发展统计公报》显示：中国百日咳发病人数为30027例，较2018年增长了36%。
“事实上，这三万多病例恐怕只是冰山的一角，可能还没有体现我国百日咳的真实负担。大量的病例，尤其是成人和青少年的一些病例，很可能因为症状相对比较轻微，加之成人医生对成年人百日咳的诊断意识更加缺乏一些，造成很多病例实际上都没有被诊断出来。”
百日咳疫苗接种后抗体滴度一般在5年后逐渐衰减，免疫力并不持久，因此大规模疫苗接种后百日咳流行模式已经由既往的“儿童之间互相传播”模式改变为“成人青少年传播给婴儿”模式[5]。
▲疫苗接种 （图源：视觉中国）
“像成年人患百日咳症状很轻，有的很可能就只是表现为嗓子有点不舒服，或者有点轻微的咳嗽，所以很多成人就医的意愿不大，但是这种成年人很大可能就会成为婴幼儿感染百日咳的源头。”提到这一点，邓继岿深有感触，“我们在接触百日咳患儿时，常常会建议他的家庭成员全部去检查，我们会给他们做百日咳的细菌培养、抗体检测、核酸检测。通常情况下，很大比例家庭成员的检测结果都是阳性的。”
儿童医院通常只允许给18岁以下的人群诊疗，邓继岿和同事往往会建议这些检测结果阳性的家庭成员到其他医院就诊。“但当他们拿着报告单到了其他医院医生门诊处时，绝大部分医生第一个反应就是‘百日咳？不可能的’，这说明在他们的诊断次序里根本不会考虑到成人会有患百日咳的可能。”邓继岿表示，这种困境并不是“中国特色”，“我们也召开过很多的百日咳国际会议，在和国外同行交流时常常找到共鸣：在欧洲，在美国、澳大利亚、日本都是这样的状况。但这种漏诊，会毫无疑问地带来传播风险，尤其是对于小孩子。”
2017年，邓继岿牵头并执笔完成国内首部《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》，并发表于《中华儿科杂志》。广东省80%以上的百日咳均在深圳市儿童医院感染科救治，病死率在0.6‰以下，医院已建成国内最大规模的百日咳单病库、菌株库及血清库。针对百日咳再现的问题，邓继岿还作为主要编撰人员，参与撰写了《中国百日咳行动计划专家共识》（以下简称“专家共识”）。
邓继岿诊治过不少百日咳的婴幼儿，也曾目睹过不幸的发生。“有的孩子才一个多月，但因为误诊耽误了病情。”邓继岿常为此感到遗憾和痛心，绝大部分重症或死亡病例都是两三个月以下的小婴儿，“因为年龄越小，患儿的病情越重，死亡风险就会急剧增加”。
世界卫生组织（WHO）推荐百日咳疫苗采取3剂次基础免疫程序，第一剂最早在6周龄且不晚于8周龄时接种。这一建议也在专家共识中得到了强调。“我们希望可以探索将中国儿童百日咳疫苗初始免疫提前到两月龄甚至六周龄的可能性。”邓继岿解释，“因为病重的孩子都是小月龄的孩子，如果我们能够把这个疫苗提前一点，就能够多保护一部分的人群。”
提前筑起抵御百日咳的围墙，也希望它能更加牢固。
“我们国家现在的这个免疫程序，百日咳的疫苗只打四针，生后三四五个月各打一针，然后一岁半到两岁的时候一针加强。并且中国在六岁时候的加强疫苗只有白喉和破伤风，没有百日咳。”邓继岿提到了专家共识中的重点建议，“我们强烈建议要在孩子六岁龄的时候做一针加强。”此外，专家共识中提到：因百日咳疫苗免疫后的保护力随时间延长而下降，青少年和成人患百日咳病例增多，且成为婴幼儿百日咳的重要传染源，所以目前欧美多个国家均推荐对青少年和成人开展含百日咳成分疫苗的加强免疫[5]。
▲《中国百日咳行动计划专家共识》推荐建议
“在国外，一些国家和地区建议女性在孕期就开始进行百日咳疫苗的接种，这一策略能够让疫苗产生的抗体通过胎盘直接传给新生儿。想真正地减少小婴儿、新生儿的重症或者死亡发生，那恐怕孕期接种是非常重要的一个措施。”邓继岿提到了19世纪晚期开始盛行的抗感染免疫从母亲转移到新生儿的概念。国内外研究也证明，百日咳抗体能够通过胎盘从母体进入胎儿体内[7]。
中国目前暂未实施孕期接种百日咳疫苗的策略。邓继岿在查房后常常会和患儿家属们聊聊天，安抚他们焦虑的情绪。提到疫苗接种时，他有时也问家长们，如果再进行备孕是否会考虑孕期接种百日咳的疫苗，大多数患儿家属都爽快点头。然而他明白，受限于传统观念，对于大多数未经浩劫的家长来说，孕期接种疫苗是天方夜谭的事情。
乘“粤港澳大湾区”之风
从业近三十年来，邓继岿已经是百日咳领域的知名临床专家，诊治过来自全国各地的无数百日咳患儿。作为“国际疫苗与健康研究平台战略计划项目”咨询委员会的成员，他常常同来自世界各地的同行保持沟通，了解不同地区在疫苗预防疾病程序上的异同，追踪这一领域的最新研究，同时密切关注国家疾病防治政策动向。
潮起大湾区，风劲好扬帆。2020年11月，国家市场监督管理总局、国家药品监督管理局等八部门发布《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》。该方案制定了多项创新措施，包括但不限于：在大湾区内地9市开业的指定医疗机构使用临床急需、已在港澳上市的药品，由国家药监局批准改为由国务院授权广东省人民政府批准。
12月23日，国家药监局、广东省政府和深圳市政府在深圳市福田区举行国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心、医疗器械技术审评检查大湾区分中心挂牌仪式，意味着湾区内生物医药企业新药审批再提速，将有力推动粤港澳大湾区药械产业高质量发展。目前，“港澳药械通”的“首药首械”已于今年4月成功运抵深圳。
▲粤港澳大湾区“后浪”奔涌（图源：视觉中国）
粤港澳大湾区的半径，已然在“缩短”，而医疗资源的衔接、迅速交融的医疗资源和大湾区的每个普通人休戚相关。相较以往，“邓继岿们”可以有更多的机会和港澳地区同行进行交流，也在诊治病患时有了更多药物的选择。
“现在广东省也在不断地推动一体化的发展。一些在香港、澳门地区上市的疫苗，在我们粤港澳湾区，如果能做到在通过相关程序后获批先试先用，我想会给很多病患带来更大的便利性。”
相较于中国大陆免疫程序中一生中接种四针含百日咳成分的疫苗（3、4、5、18月龄），中国香港的免疫程序对儿童在就读小学一年级时接种一剂加强针，并在小学六年级会接种一剂白喉（减量）、破伤风、无细胞型百日咳（减量）及灭活脊髓灰质炎联合疫苗作为加强。邓继岿听说过不少深圳的家长花费大量时间和精力往返港深接种未在大陆上市疫苗的事情。“得益于政策支持，现在我们也可以做更多的尝试，给家长们提供更多的选择和更好的便利，不至于为了打一个疫苗要费上一天的时间来回（港深）。”
2021年，“湾区行动”已跨过四周年节点。历史没有重复，但会押着相同的韵脚。在国内国际“双循环”格局逐步形成的大背景下，随着粤港澳大湾区在基础设施互联互通、制度协调发展等方面的不断进步，生活便利不断提高，多样化的疾病预防手段和工具有机会在大湾区先行落地使用，越来越多在这片土壤上的湾区人找到自己的归属。
“湾区人”概念的好处，是人们不再以城市本位去思考，而是以最科学最适合自己的方式去就业、生活，享受均质化、高水平的医疗卫生服务，实实在在地提升获得感、幸福感、安全感。
未来愈发明朗，像是从立春萌芽，已进入孕育果实的盛夏。
参考文献：
[1] 曹佳颖，潘家华百日咳综合征病原学，发病机制与临床特点研究进展。中华儿科杂志2020(02)
[2] Wilk MM, Borkner L, Misiak A, et al. Immunization with wholecell but not a cellular pertussis vaccines primes CD4 TRM cells that sustainprotective immunity against nasal colonization with Bordetella pertussis[J ].Emerg Microbes Infect, 2019, 8 ( 1 ): 169-185. DOI: 10. 1080/22221751. 2018.1564630.
[3] 刘莹,姚开虎.百日咳再现的研究进展[J].中华儿科杂志,2018,56(4):313-316.
[4] 汪丙松,李振,徐济宝.百日咳再现及其原因研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(4):311-315.
[5] Guiso N, Wirsing von KonigCH, Forsyth K, et al. The Global Pertussis Initiative: report from a roundtable meeting to discuss the epidemiology and detection of pertussis, Paris,France, 11-12 January 2010 [ J ].
[6] 中华预防医学会,中华预防医学会疫苗与免疫分会.中国百日咳行动计划专家共识[J].中华预防医学杂志,2021,55(6):709-719.
[7] 于晓婷,谌志筠,何秋水. 无细胞百日咳疫苗全球孕期接种的现状[J]. 微生物学免疫学进展,2020,03:59-65.