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有效对付耐药菌的新武器

作者:乔恩·科恩(Jon Cohen)

2018-10-04 19:17:46 来源:科学

克雷伯氏肺炎菌。(资料图/图)

(本文首发于2018年10月4日《南方周末》)

像克雷伯氏肺炎菌之类的革兰氏阴性菌都有一层外膜,这层外膜使许多药物无法渗透进去。但是一种新型化合物可以突破外膜,将细菌摧毁。

脑膜炎、肺炎、致命性腹泻——长期以来,抗生素开发人员一直在努力治疗这些令人畏惧的疾病,原因在于致病菌拥有双层细胞壁,细胞壁还带有一层药物特别难以穿透的外膜。在过去的50年,唯一能够对抗这种革兰氏阴性菌的新药品是已经获批的现有药物的变种。然而,革兰氏阴性菌对这类化合物的耐药性正在迅速加强。现在,一组科学家研制出一种化合物,这种化合物能够以新颖的方式突破细菌的外膜。有朝一日,当市场上现有的革兰氏阴性菌抗生素全部被挫败时,这种化合物可能会挽救感染患者的生命。

到目前为止,研究人员利用该化合物仅仅对实验室培养皿中的细菌和小鼠体内的细菌进行了测试。微生物学家林恩·西尔弗(Lynn Silver)在默沙东公司开发抗生素已有二十多年,她表示:尽管目前测试范围有限,但这项新的研究工作仍然是非同凡响的。现在,西尔弗是公司的一名顾问,工作地点在新泽西州斯普林菲尔德市。西尔弗将该化合物称为“一种极具潜力的候选药物……可用来对付强力的耐抗生素病原体”。

基因泰克公司(Genentech)是加州南旧金山市的一家生物技术先驱企业,该公司的进化生物学家彼得·史密斯(Peter Smith)领导的团队从一类被称为芳霉素(arylomycin)的天然化合物开始研究。各种芳霉素能够穿透革兰氏阴性菌的外膜,但是它们难以跟靶标相结合,其靶标是嵌入内膜中的一种酶,而内膜则延伸于内外细胞壁之间空隙中。因此,史密斯及同事通过化学工程对一种芳霉素进行了修饰,使其性能得到了“系统性优化”,便于药物更加容易地达到空隙,与靶标酶相结合。

研究团队创造的分子被称为G0775,在对抗对人类构成最大威胁的一些革兰氏阴性菌(包括大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌)方面,效力至少提高了500倍。更重要的是,研究人员从患者身上获得了49个隔离出来的、耐多种药物的细菌种群,G0775对所有这些种群仍然有效。不久前,研究人员在《自然》杂志上报道说:在一项杀菌测试中,研究人员对克雷伯氏肺炎菌中一个众所周知的耐药菌株进行了测试,该菌株对13个不同种类的抗生素显示出耐药性,然而利用G0775却能够击垮实验室培养皿中的细菌。史密斯说:“我们对分子进行了必要的修饰,使其能够击中真正的靶标,我们真的很兴奋!”

在小鼠体内的测试显示,G0775也能够阻止来自四种不同革兰氏阴性菌的六种菌株所造成的感染。在哺乳动物的细胞中,G0775没有表现出任何潜在的毒性。但是,在通往抗生素审批的道路上,到处都是这样的化合物——后来在较为大型的哺乳动物试验或早期人类试验中证明具有毒性,或者根本无法保留杀菌效力。

伊利诺斯大学厄巴纳分校的化学生物学家保罗·赫根罗瑟(Paul Hergenrother)说:“这是一则很棒的报道,但他们面临的真正挑战是努力推进,一路走下去,这是一件不易做到的事情。”赫根罗瑟也在研究化合物穿透革兰氏阴性菌外膜所需的特性。

赫根罗瑟强调:要想获批,新型抗生素的毒性一定要相对很小。他说:“使用抗生素时,对副作用的耐受性非常低,这一点跟使用抗肿瘤药物不同。”但令赫根罗瑟印象深刻的是:在试管和小鼠体内的试验表明,仅仅需要适量的G0775,就能够大大减少细菌的数量。他说:“在这个研发阶段,这正是研究人员希望看到的情况。”

赫根罗瑟指出:在研发流程中,极少数抗生素是由像基因泰克公司这样富有经验的药物研发商制造的,几乎所有的制造商都专注于熟悉的目标药品。他说:“这篇论文表明,基因泰克公司作为抗生素领域的一个重要参与单位登场了,他们一直在秘密地搞研究,有他们参与真是太棒了!”

(胡德良译自美国《科学》杂志网站www.sciencemag.org)

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网络编辑: 小碧 责任编辑: 朱力远

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