姚瑜：临床“台前”，科研“幕后”，缺一不可
外科医生时常给人留下雷厉风行的印象，但姚瑜不同，在医院，他是一个看病很“慢”的人。很多患者记得他“说话语速不快，声音温柔稳重”。针对一个病例，他习惯于正反结合去思考，去研究如何确保患者通过治疗手段的组合最大程度地获益。
复旦大学附属华山医院神经外科的“台前”与“幕后”都有他的身影，临床看诊总会碰到各种高度复杂疑难病例，他总是一边观察一边思考，“为什么会有这种现象？我们可以怎么做能更好？”，同时通过经验筛选提升技术水平；在实验室里，他探究“它的形成原因是什么？如何改变或者开创新的治疗手段来获取更好的疗效”，通过更微观的视角探查疾病本质，从而改进诊疗细节。
他始终在探索一条更艰难但更有意义的外科医生加科学研究的道路，“从临床发现问题，在科研中寻找答案、追求创新，再将科研成果再应用到临床中，使患者长期获益。”
“研究疾病本质才能解决对人类危害很大的脑肿瘤”
走入复旦大学附属华山医院神经外科图书室，里面摆放了各式各样的中英文专业书、学术书籍期刊，进入图书室前的走廊上，贴着脑胶质瘤的诊疗/病理示意图。复旦大学附属华山医院神经外科研究所免疫室主任、脑胶质瘤外科中心副组长姚瑜时常在这里和学生讨论课题，指导学生的研究。他戴着眼镜，说话语速不快，能够抓住学生想法中的每一个细节。
18年前，我国著名神经外科专家、中国工程院院士周良辅教授选中了正在攻读博士后的姚瑜，当时他主攻神经外科方向，周院士希望他聚焦原发恶性脑瘤的创新研究，尤其是脑胶质瘤的免疫微环境和免疫治疗。姚瑜便潜心在这个领域中探索了18年，他始终记得周院士当时对他说“神外医生要研究疾病本质才能解决对人类危害很大的脑肿瘤。”
数据显示，我国脑胶质瘤年发病率为(3～6.4)/10万，年死亡人数达3万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。在原发性恶性中枢神经系统(CNS)肿瘤中，胶质母细胞瘤的发病率最高，占46.6%，约为3.20/10万。[1]
姚瑜回忆，当年脑胶质瘤的治疗方式为手术、放疗、化疗，周良辅院士认为免疫治疗极有可能是未来能够改变脑胶质瘤预后的新型治疗方式。姚瑜便把自己研究的重心放在了探索脑胶质瘤的免疫微环境和免疫逃逸机制中。结合导师的指导和临床实践中所面对的患者需求，姚瑜关注肿瘤干细胞在胶质瘤发生、复发过程中的参与作用，开展了靶向肿瘤干细胞的脑癌疫苗治疗（DC疫苗）的实验。这是一种全新的尝试，“我们知道的比较多的是预防性疫苗，像HPV疫苗，而治疗性疫苗也可以是一种研究方向。”DC疫苗旨在激活免疫的功能，DC细胞在人体内发挥了免疫系统传令官的作用，通过DC细胞指挥T细胞，激活体内T淋巴细胞抗肿瘤免疫反应。
在很多个深夜、凌晨的实验室，都可以看见姚瑜忙碌着准备实验、观察样本变化的身影。这种工作上的高效与拼命，也影响着他带教的学生。当学生有科研灵感的时候，他经常在11点、12点甚至是凌晨和学生电话探讨课题想法，兴奋到忘记时间，第二天醒来再细想是否还有其它再改进之处。
他记得当年自己还是新人时，导师时常在他迷茫时给他指点，“会提醒你手术时的手势，会告诉你要去外面看看别人的发展，要做好创新。”姚瑜有一种自觉，把这些从前辈那里学来的优良传统和思维模式传给自己的学生。
用科研突破诊疗边界
在姚瑜看来，脑胶质瘤早期的研究模式是跟跑。
“相较于肺癌、乳腺癌这些样本基数大，发展时间长的学科，脑胶质瘤算是比较罕见的癌种， 这也导致了我们早期做研究会先去看看肺癌、乳腺癌做了什么，再去跟着验证。”随着经验的累积，姚瑜意识到神经免疫需要被独立地看待，“因为神经系统它本身的免疫细胞比较少，也少有一些淋巴管结构，而且人也会受情绪各方面的影响，所以神经免疫肯定跟其他的免疫是不一样的。”
姚瑜将视线聚焦在了脑胶质瘤的分子分型以及发病机制上，他原创性地发现了脑胶质瘤B7-H1和B7-H4分子免疫逃逸的新途径和机制，并提出了FUBP1 缺失诱导神经前体细胞无法分化从而导致胶质瘤发生这一创新理论。他的研究成果在国际上引起了巨大的反响，被包括诺贝尔获得者詹姆斯·艾利森（James P. Allison）在内的国内外医生引用。
姚瑜不满足于此，他致力于在华山这个优秀的平台上推进中国神经外科的本土研究，建立国内自己的脑肿瘤免疫图谱数据库。“这样我们就需要建立自己的标本库，同时标本库也需要细化分类，逐渐形成属于我们自己的数据库交流平台”，为了能更精准地探索脑胶质瘤的免疫微环境，姚瑜还提取标本里的免疫细胞进行测序以及功能实验，“这样更有可能找到免疫细胞和肿瘤细胞的相关作用的靶点，帮助我们逐渐找到其中的一些规律。”
姚瑜也是一个善于观察，并且在细节中寻找答案的医者。
每次去查房，姚瑜首先会看到的是正对着监护室玻璃的病人的脚。通常，他会拿一根棉签在病人的脚掌上划一划，这是神经外科手术前后一种常见的神经查体术，以测试患者的神经系统病理反应。
姚瑜看到不少病人有脚癣，他突然想到，这其实是一种常见的感染，而病人的脚掌变厚时有皮肤发红，则是身体针对病原菌作出的一种天然免疫反应。既然都是和人体的免疫系统相关，是否可以把‘脚癣发作’用于脑瘤的免疫治疗呢”？脑海中诞生这个问题的时候，姚瑜兴奋地一整晚没睡，真菌感染能激起人体的免疫，但很少会深入到体内，变成深部真菌病导致致命。
姚瑜想把真菌提取物添加到了脑癌疫苗中作为佐剂增强治疗效果。他带领团队马上在实验室开展了研究，他得到的第一个好消息是，当添加了“佐剂”的DC疫苗注入小鼠脚底后，注射部位引起大量DC细胞募集，引流淋巴结被激活，大量免疫细胞聚集在颅内脑瘤所在部位进行抗肿瘤免疫，起到了很好的治疗以及预防脑瘤复发的效果！姚瑜非常激动，他说这种新的科学发明在进一步弄清楚机制以及反复确认后，要用在将来的脑癌临床免疫治疗中去，造福更多病患。
做科研，难得的是平常心
研究意味着什么？
在姚瑜的体验中，研究意味着大量的失败；意味着跑马拉松式的努力付出；也意味着“无论如何艰难都要大胆探索”。在专攻脑胶质瘤的近20年里，姚瑜深刻体会到了周良辅院士等导师当年在科研、临床领域的前沿眼光带给他的帮助和支持。但当年的那些前瞻性想法，并没有立即得到验证，而是在时间的维度中慢慢展现了它的意义。哪怕是正确的答案，也要历经时间的考验。
姚瑜说：“做临床医生的一种幸福感来源于，你把病人很复杂的问题给解决了，命在你手头上救回来了，那种感觉是你做完一场成功的手术就能感受到大脑里‘内啡肽’的上升。”而对比之下，做研究似乎是一个枯燥的过程，成果需要经过一轮又一轮的验证和技术改良才能用于临床，也无法马上从临床试验中得到积极的反馈。“失败是常有的，成功才是少有的。重要的是不断在失败中总结，从细节中改进，去得出那个能够让更多患者最终受益的方法。”
姚瑜不断和学生们强调“心态”和“节奏”——无论结果如何，都要保持积极乐观的心态，万物都有规律，先找到自己的规律和节奏，再去寻求更深刻的答案。
“感恩于华山这个平台，我们有了像周院士这样的老师以及很多同行者，最早我们是要做‘0到1’的研究，让胶质瘤患者有了新的免疫治疗，然后过渡到‘1到2’，让治疗效果有加倍的提升。”姚瑜始终把成为“临床科学家”作为自己的目标，即便此时此刻已经走到了行业前沿，他也不忘以前瞻的视角去为患者探索更多的可能。
在姚瑜的构想中，脑胶质瘤的免疫研究和治疗应该就像是“在沙子里挑出金子”，要利用平台和科技将原本不可能的事情变成可能。5年前，他建立了国内自己的脑肿瘤免疫图谱数据库，独有免疫治疗科研数据。数据库中新治疗靶点STAP1的发现对脑胶质瘤开创新的治疗方式意义重大（Journal of Neuro-oncology, 2023）。除了数据库，他还带领团队积极将各种新技术如影像基因组学技术、3D打印技术以及机器学习等用于脑胶质瘤免疫微环境以及脑癌疫苗治疗的研究（Biomarker Research, 2024；Cell Discovery, 2024）。他说目前我们已经掌握哪些脑癌可以从疫苗治疗中获益，而疫苗技术可以不断的升级和提高抗肿瘤活性，从而治疗更多的病患，让他们回到正常的工作和生活中去，那是非常有意义的事业！
时至今日，人们仍然在追赶疾病的步伐，患者和医生仍然在与癌症做艰苦的抗争，但是所幸科技、药学等进步让他们能够在一个更直观、更精准、也更温暖的医学世界中并肩而行。
“以医治患者为使命，以拯救生命为动力，就是一种终身学习和修行。”姚瑜说。
参考文献：
1.中国医师协会神经外科医师分会脑胶质瘤专业委员会. 胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识 [J] . 中华神经外科杂志,2018,34 (2): 113-118. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2018.02.002