【2012诺贝尔奖】打开细胞的“锁”

“G蛋白偶联受体”听起来可能陌生，但这种物质好像细胞膜上的一把锁，外界刺激通过它影响细胞内的活动。

感知外界的窗口

2012年10月10日，瑞典皇家科学院宣布将2012年的诺贝尔化学奖颁给美国科学家罗伯特·莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）和布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka），以表彰他们“对G蛋白偶联受体的研究”。

“G蛋白偶联受体”听起来可能陌生，但它每时每刻都在人体内发挥着重要的作用。看过世界名画《呐喊》吗？莱夫科维茨和科比尔卡倾其全力所要解决的问题便蕴含其中。当我们像《呐喊》的男主角一样惊恐失措时，整个身体进入紧张状态，肾上腺素向血管中释放激素，很快，全身细胞都感觉到有事情要发生了。人体数以亿计的细胞究竟是如何被调动起来执行协同反应？类似地，人体究竟如何感知光线、气味和味道等外界环境？

在诺贝尔奖的发布会上，工作人员为了给大家解释两位获诺奖的教授的研究，便搬出了油画《呐喊》。

1968年，莱夫科维茨利用碘的放射性同位素寻找细胞接受肾上腺素的物质——β肾上腺素受体，这一类物质后来被称为G蛋白偶联受体（GPCRs）。他解释说：“这种物质好像细胞膜上的一把锁，外界刺激通过它影响细胞内的活动。”

德国科学家海因西里·穆勒（Heinrich Müller）可能是历史上第一个关心视觉反应并有所收获的科学家。1851年，他发现视网膜上带有紫红色的色素，可能是感受光线的关键。1877年，按照穆勒的思路，德国医生弗朗兹·博尔（Franz Boll）发表论文称，他从视网膜中发现了“视杆细胞”，并从中提取出一些在暗处呈紫红色的物质。

实验证明，这些视色素吸收光谱与动物在昏暗环境中光谱的曲线一致。博尔称，“这种视色素的光化学作用可能是视觉的基础。”

不久后，另一名德国医生威利·库恩（Willy Kühne）发现了这一领域中的科学“富矿”。他进一步纯化了博尔发现的紫红色物质，并称之为“视紫物质”。实际上，后来，“视紫物质”被证明是一种蛋白质，即“视杆蛋白”。当时，库恩假设，视紫物质遇光发生光化学反应，刺激视神经从而产生视觉。

莱夫科维茨的研究与之类似。1960年代从美国哥伦比亚大学医学院毕业后，他一直醉心于细胞信号传导的研究。不同的是，莱夫科维茨的兴趣在肾上腺素的影响上。

他最重要的成果是在1968年做出的，此时的莱夫科维茨已在这个领域声名鹊起。此后，他还提纯了一部分β肾上腺素。由于大约百分之五十的药物靶点都与GPCRs有关，莱夫科维茨的先驱性工作受到了药理学领域的追捧。

差点错过诺奖电话

说莱夫科维茨是一名“伯乐”一点也不为过。莱夫科维茨的实验室一直有十多名博士后，他坚持每周三次与每名博士后进行一对一讨论，每周至少三次的小组会。因此，莱夫科维茨会刻意避免出席过多会议、参加过多的非学术活动，来保证参与科研的时间。

全球范围内，他至今已培养出两百多名教授，其中至少包括两个世界闻名的科学家。一名是美国科学院院士科比尔卡，另一名便是中国科学院院士裴钢。

裴钢曾于1992年到1995年间在莱夫科维茨实验组进行博士后工作。他眼中的莱夫科维茨“永远有热情和朝气、能量非常大”。两人经常在走廊上就某个科学问题大声争论，整栋楼都能听见。

这样的场景给莱夫科维茨留下了极其深刻的印象，以至于每招收新的博士后，他都要向他们讲述这段美好的记忆。当时，他用“Famous Gang Pei”（著名的裴钢）来称呼裴钢，并认为裴钢所处的时代具有非常好的科研机会，是“巨人的时代”。

莱夫科维茨教导学生，做一名好科学家，动力、坚持和专注缺一不可。如果要成为一名大科学家，除此之外则还要加上“想象”一条。

对于“专注”，他亲自做过一次“示范”：为了弥补平日无暇照顾家庭的状况，莱夫科维茨每年都要带全家外出度假。度假中，他仍然坚持每天两小时的跑步锻炼。一天，家人见他四个多小时仍然没有返回，四处寻找后才发现，他竟然钻进电话亭给学生打电话询问实验进展，于是遭到妻子的痛骂。

就在诺贝尔化学奖颁发的前一天深夜，莱夫科维茨还在办公室与博士后讨论问题。他差点没听到瑞典打来的那个电话。

莱夫科维茨的另一名学生、现山东大学医学院教授孙金鹏对“专注”的理解则有坚持的意味。“Bob一直默默地在GPCRs领域做自己的事情，就算在受到质疑或者失败的时候。”他说。Bob是整个实验室对莱夫科维茨的昵称。

“钥匙”如何解“锁”

科比尔卡是莱夫科维茨最为骄傲学生之一。“他经常给我提起科比尔卡的故事。”孙金鹏说。

1984年，科比尔卡带着他的助手和妻子田东山（Sun Tong Tian）加入了莱夫科维茨团队。起初，科比尔卡以医学博士的身份加入，在清晰地思考和设计实验上并不擅长。所以，两年来，科比尔卡几乎没有一项能拿得出手的研究，更不用说发表论文了。“这在一个顶尖的实验室，几乎是难以想象的。”孙金鹏说。

更让人难以想象的是，莱夫科维茨竟然将一个超级难题扔给了这名默默无闻的博士后。在莱夫科维茨的实验室里，从导师那里“认领”课题有一个不成文的潜规则：越早越好。1986年，就在莱夫科维茨宣布打算克隆β-肾上腺素受体的第二天，科比尔卡一大早便冲进实验室，向莱夫科维茨提出，他想独立承担这个课题。

莱夫科维茨答应了。在他对科比尔卡的师弟师妹回忆起这件事时，他称“科比尔卡的坚持和专注让他坚信自己的选择不会错”。

但由于受体的量太小，实验小组收集到的蛋白质只够零星地解出一丁点可能的基因序列片段。用莱夫科维茨的话来说，科比尔卡的想象力开始点燃。科比尔卡将哺乳动物的染色体基因集中起来，一点一点地将每次克隆出的片段拼接起来，最后才得到完整的序列。按照这样的程序，科比尔卡大约发现了30种蛋白。

让人惊讶的是，这三十多种蛋白竟然具有极其类似的结构，尤其是它反复七次在细胞膜中穿梭。科比尔卡这才发现，β肾上腺素受体竟然和视杆蛋白同属一个家庭。内敛的科比尔卡谦逊地描述了改变他一生的研究：“这个项目极具挑战，这是Bob实验室里很多同行们努力工作的结果。”

随后，科比尔卡又投入GPCRs结构的研究中。这项艰难的研究直接导致科比尔卡长期没有论文产出，失去了宝贵的霍华德·休斯医学研究所聘任机会。2006年，已在斯坦福医学院工作的科比尔卡开始了疯狂的假设，他先将七次跨膜结构的三个环形结构切断，并在中间插入一些基团，好让GPCRs更容易结晶。这项计划伴随着质疑成功了。

2011年，科比尔卡和研究团队在β肾上腺素受体正被肾上腺素激活的精确时刻拍到了一张三维图片。

“当看到这张3.5埃分辨率的照片时，大家欢呼雀跃。这是个幸福的时刻，我们发现了新大陆！”科比尔卡说。这个结构在《自然》杂志上被报道，也是继视网膜紫质之后第二个GPCRs的晶体结构图。

如果说莱夫科维茨找到了打开细胞的那把“锁”，科比尔卡则进一步看清了开“锁”的机理。

2012年4月起，科比尔卡已是一名清华大学的兼职教授。和他的Bob导师一样，他在清华的不长时间里，每天都在实验室指导学生做实验。这个国庆假期前一天，清华大学教授施一公下班时去了一趟实验室，想与科比尔卡打声招呼。此时的科比尔卡正与一名博士生在一起。他发现，为了教会这名博士生使用新仪器，科比尔卡竟然仔细地花了整整一天。

如今，科比尔卡在清华大学的实验室已经建成，每年他将花三个月时间在清华大学做研究。