“免疫疗法”的疯狂，肆虐了谁？

《科学》杂志评出的年度十大科技进展如期出炉，近年来风头正劲的肿瘤免疫疗法众望所归，力压钙钛矿型太阳能电池、结构生物学指导疫苗设计、迷你器官以及超新星研究等重磅成果拔得头筹。那么，作为一种“古老”而又不断绽放新鲜光彩的疗法，免疫疗法到底是个什么样的神奇呢？

最近癌症免疫疗法在国内很多三甲医院如火如茶地开展，各类癌症免疫治疗的广告通过各种渠道大肆宣传，颇有“攻克癌症难题”的气势，令人震惊。

概述而言，这种疗法是通过抽取病人血液中的免疫细胞体外培养再输回体内达到增加免疫力的目的的一种疗法。为何成就今天如此盛名？一项在国外谨小慎微、默默试行的技术，到了中国却遍地开花。这种局面，让“免疫疗法”蒙了一层纱，看不清，摸不透。

上个世纪的大胆尝试

很多人都知道，对付大部分传染性疾病，除了依靠免疫力自行恢复健康外，更有效地是借助疫苗的力量拒敌于国门之外。可以说，疫苗的广泛付诸实用，足谓医学史上最大的进步之一。

在疫苗的帮助下，鼠疫、流感、天花等曾经杀人无数的传染性疾病停下了屠戮生灵的脚步。人们在见识免疫之伟力的同时，也萌生出利用免疫学的手段对付肿瘤等非传染性疾病的愿望。

事实上，研究者在19世纪80年代就开始了这方面的有益尝试。彼时的纽约有一位名为William B. Coley医生，可以说是历经各种失败与磨难，终于在一次开启了一次大胆尝试：向肿瘤病灶中注射链球菌。也许是幸运女神的眷顾，第一次尝试便大获成功，一位全身多处发生转移的肉瘤患者被完全治愈，并又健康地存活了26年，最终因心脏病而离开人世。

Coley的成功震惊了当时的医学界，人们将其制备的链球菌誉之为Coley毒素。不过在接下来尝试中，Coley医生的幸运似乎用光了。虽然他猜测到此前的成功可能与免疫有关，但由于缺乏系统的前期试验以及对个中机理的深入认识，之后受试者疗效参差不齐，甚至有两位病人命陨链球菌感染。

“芝麻开门”的咒语

传统而言，肿瘤治疗的三大基石分别是手术、化疗和放疗。这三种方式发展到现在的确让患者获益良多，不过其“杀敌一千，自损八百”的缺陷也很明显，即在肿瘤病灶得到清除或毒杀之时，机体正常组织也受到了很大损伤。秉承“冤有头，债有主”原则的免疫治疗呱呱坠地后，人们对这座蕴含了无限潜力的宝藏一直寄予了很大希望，而历经上百年的探索，“芝麻开门”的叩门咒语也逐渐清晰起来。

疫苗在对抗感染性疾病的征程中战功赫赫，将其改造成为治疗性疫苗用于对付肿瘤便成为自然而然的想法。目前的疫苗研发中，最耀眼的莫过于以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。2010年，美国食品与药品监督管理局批准Dendreon公司一款名为PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的临床研究中，相较标准疗法，疫苗治疗的患者多活了3~4个月。别看这短短几个月，但对于晚期前列腺癌的治疗而言，已是大幅的进步。

提到肿瘤疫苗的优势，这里还有一个新鲜的例子。2011年诺贝尔医学奖得主拉尔夫•斯坦曼是树突状细胞研究的奠基人和开创者。尽管他在奖项公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而离世，但正是在其自行制备的树突状细胞的加持之下，斯坦曼虽身荷重症，但仍带瘤生存了4年之久，远远超过平均水平。

如果说树突状细胞的作用是发送警报，那么免疫反应中抗原与抗体的结合可谓针尖对麦芒的肉搏战，而且二者的结合就像一把钥匙开一把锁一样，非常之特异。藉此特点制备得到的针对特异靶点的抗体药物因为具备高效低毒的特点，与传统化疗药物已呈分庭抗礼之势头。

我们知道，肿瘤细胞的一个厉害之处在于它能够不停的分裂增殖，而不像正常细胞那样令行禁止。背后的原因是前者对机体的调控信号装聋作哑，不断地自行发出生长信号。可以想见，这时如果通过某种方式卡断发送信号的线路，肿瘤的增殖速度必然会受到严重影响。

基于这一原理的抗体药物应运而生，而且相对于肿瘤疫苗，抗体药物的进展更快。早在1997年，针对血液肿瘤的利妥昔单抗就已获FDA批准上市，过后不久，以实体瘤为攻击靶点的曲妥珠单抗也成功获批。截止目前，已有数十种抗体肿瘤药物付诸临床，在研中的更是多达数百种。

科学领域的认可

《科学》杂志此次在评价肿瘤免疫疗法时，专门提到了PD-1/PD-L这对分子。 PD-1就呆在T细胞上，被称之为受体，而PD-L则游离在细胞之间作为配体，这对配体-受体分子在2013年可谓大放异彩，堪称年度明星分子。

PD-1/PD-L是如何发挥这一作用的呢？在人体的免疫系统中，对付肿瘤的主要力量是T细胞。据估计人体内的T细胞种类超过107种，不同的T细胞针对着不同的病原，以做到兵来将挡，水来土屯。当T细胞识别出肿瘤细胞的存在时，会迅速激活增殖，并开展攻击。

肿瘤细胞也不是吃素的，它通过大量生产PD-L，使之纷纷与周边T细胞表面的PD-1相结合。这就好比冲锋请卡了壳一样，T细胞此时会停止活化和增殖，肿瘤细胞也就实现了不战而屈人之兵的目的。

看到这里，也许有人会问，如果针对PD-1/PD-L制备出一些特异性的抗体，过量的注入到机体内，饱和式地与PD-1或PD-L相结合，使二者无法狼狈为奸，岂不是可以化解这一难题。没错，科学家也是这么做的。

根据目前的研究结果，基于这一原理开发出的药物对转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等都有不同程度的疗效。在黑色素瘤领域效果尤为显著，被很多专家认为是该领域近年来里程碑式的进步。

OK，好消息报告完毕，这里仍然需要泼上一盆冷水冷静一下。

前沿市场的现状

2010年7月29日，哈佛医学院的康德夫(Kantoff)医生领导的一个三期临床试验在新英格兰医学杂上发表。这是一个严格设计的临床试验，对象是用激素冶疗无效的512例晚期前列腺患者，实验组的病人平均生存期是25.8个月，而安慰剂组是21.7个月，结论是此疗法可使晚期前列腺癌患者多生存4.1个月。美国FDA根据此研究批准了该疗法的使用。

这也是目前唯一在美国市场上允许使用癌症免疫疗法的癌症。治疗方法简单说来，是用抽取并分离病人血液中的免疫细胞，送到特定实验室，然后在与一起前列腺酸性磷酸酶培养后分三次输回该癌症患者，每次间隔二周，这是FDA规定的标准方法。

根据美国FDA规定，这种治疗方案必须要在FDA批准的基础上进行多家医院合作的临床试验，临床试验分0、1、2、3、4期，绝大多数要等3期临床试验结束后由FDA医学专家来进行评估，批准进入市场后， 也要进行4期来跟踪长期副作用、长期存活率。而中间很重要的一环是，出资方要雇独立于公司、医院、政府的私人公司进行检查，这种检查贯穿临床试验整个过程以确保实验数据的准确公正，FDA也会在每个阶段进行审查。

而在中国，这种严谨而苛刻的试验论证，似乎少得可怜。但开展所谓“免疫疗法”的领域，却多得惊人。但事实却是：卫计委未组织开展自体免疫细胞（T细胞，NK细胞）治疗技术相关的临床试验，也未批准任何医疗机构开展自体免疫细胞（T细胞，NK细胞）治疗。

TIPS：

我们应该知道的真相

1．晚期前列腺癌是美国市场上唯一允许的使用癌症免疫疗法的病症。

2．据前述报道，中国食品药品监督管理局CFDA和中国卫计委从来没有被批准进行癌症免疫疗法临床试验，少数医院自主进行的单中心临床试验结果从来没有获得过批准。

3. 中国三甲医院进行癌症免疫疗法（或者癌症生物疗法）都是处于“无政府状态”。

4. 中国任何公司和媒体就目前而言的癌症免疫疗法的商业宣传，几乎都是没有真实科学验证之后的宣传，也完全不能冠以“继手术、化疗、放疗后的第四种疗法”这种名头。