免疫系统也能逆龄重启？mRNA按下“开机键”｜2025科创要闻No.51

2025科创要闻No.51（12月15日-12月21日）

本期要闻轮值人：卫酉祎

“变老”不只是长出皱纹和白发，更是一场身体内部的长期磨损。世界卫生组织将衰老定义为“各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的结果”，倡导在健康老龄化的框架下，关注人类如何在变老的过程中维持生理功能与高质量生活状态。

在漫长的抗衰老探索中，如何提高免疫系统的韧性尤其关键。当我们逐渐老去，免疫反应变慢，感染和肿瘤风险变高，疫苗的效果不佳。这背后的核心原因在于：负责精准识别“敌人”的T细胞群体随着年龄的增长而减少，多样性下降。

2025年12月17日，霍华德·休斯医学研究所的张锋团队在《自然》（Nature）杂志发表论文Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity，报告他们通过mRNA疗法将肝脏打造成“临时蛋白工厂”以生产三种关键的免疫营养因子——DLL1、FLT3L 和 IL-7（合称为 DFI），把老年体内逐渐缺失的关键免疫提示重新补回来，从而改善T细胞功能。

研究团队先用多组学（multi-omic）分析，比较了年轻与老年小鼠的免疫信号通路，锁定了随年龄增长而显著减弱的三条重要通路：Notch 通路、FLT3L 通路和 IL-7 信号。随后，他们设计了一种用脂质纳米颗粒（LNP）把编码 DLL1 （Notch 通路中的关键跨膜蛋白配体）、FLT3L、IL-7 的 mRNA 通过静脉注射靶向肝脏，让肝细胞在一段时间内“按配方生产”这些因子，模拟年轻时更充足的免疫支持环境。

肝脏之所以适合做“临时蛋白工厂”，是因为它擅长生产并向全身输出蛋白质。这项蛋白合成能力在高龄时仍能保持。

通过上述mRNA疗法，老年小鼠的身体出现了一系列“免疫回春”的连锁反应：新生T细胞数量增加，多样性改善，胸腺功能显著恢复；对疫苗的反应强度接近年轻小鼠的水平；抗肿瘤能力有所提升，40%的老年小鼠清除了肿瘤。这种做法同时利用了mRNA本身“短命”的特点。研究结果显示，停药后效应可逆、未见明显突破自身耐受的迹象，这与传统重组细胞因子治疗常见的全身炎症性反应和自身免疫风险形成对比。

肝脏 DFI 重建增强老年小鼠的免疫功能  来源：Nature

这项研究最富有想象力的地方在于，不是强行激活免疫系统，而是用工程师的思路，连接起缺失的关键免疫信号，让免疫系统自主运转起来，形成短期且可控的系统调节。

除了免疫抗衰，在探索多器官协同抗衰机制方面，科学家们也做出了令人瞩目的成果。2025年9月，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组，联合首都医科大学宣武医院王思课题组在《细胞》（Cell）发表论文Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates，论证了兼具抗衰老、抗应激和抗恶性转化能力的工程化人类抗衰型间充质祖细胞（SRC）在灵长类动物模型中延缓多器官衰老的效果，为衰老干预提供了另一种“细胞治疗范式”。

根据联合国的数据，预计到2070年代末，全球65岁及以上的人口将达到22亿，超过18岁以下儿童的数量