一种疗法包治百病，“通用型”基因编辑策略来了

2025科创要闻No.48（ 11月17日-11月23日）

本期要闻轮值：罗仙仙

全球已有近60款基因治疗药物上市，无论是体外基因治疗、基于病毒载体的体内基因治疗，还是小核酸药物，现有方法通常需针对特定基因突变设计方案，然后完成从研发、生产到监管审批的全流程，相当费时费力。

若能有一种基因编辑策略，不再局限于单一突变的“定制化”方案，而是通用型方案，使更广泛的患者群体受益，从根本上降低研发成本和周期。

11月19日，哈佛大学刘如谦（David R. Liu）团队在《自然》（Nature）发表论文Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing，提出并验证了一种名为PERT（Prime Editing-mediated ReadThrough，先导编辑介导的提前终止密码子通读）的新型基因编辑策略，通过一次性基因组干预，让因无义突变（nonsense mutation，基因突变的一种）而提前终止合成的蛋白质恢复继续合成，实现对多种由无义突变引起的遗传性疾病的广谱治疗。

无义突变，是指基因序列中因突变产生了提前终止密码子（PTC），导致蛋白质合成过程提前终止，细胞无法生成完整的功能性蛋白质。简单来说，本来应该继续翻译蛋白的地方被换成了一个“终止密码子”，就像在语句中过早出现了“句号”，后续信息就丢失了。全世界目前已发现超8000种遗传疾病，其中约24%的致病突变是无义突变。

在这一新型基因编辑策略中，研究团队系统筛选了人类基因组中的418个高可信度tRNA（转运RNA）基因，通过迭代优化tRNA的每个组成部分（前导序列、tRNA 本体序列和终止序列），发现了最有效的sup-tRNA骨架；随后使用先导编辑技术（一种能够精确修改 DNA 序列而不引起 DNA 双链断裂的新一代基因编辑工具），在内源性tRNA位点实现高达60%-80%的编辑效率。

利用精准编辑将哺乳动物细胞中的内源tRNA转化为抑制tRNA。图片来源：nature

为验证PERT策略的广谱治疗潜力，研究团队在三种由TAG型无义突变引起的人类疾病细胞模型中进行测试，包括Batten病（TPP1基因）、Tay-Sachs病（HEXA基因）及Niemann-Pick C型病（NPC1基因）。尽管致病基因和表型各异，通过使用同一套针对tRNA-Leu-TAA-1-1位点的PERT编辑系统，均成功实现了酶活性的显著恢复 (20%-70%)。

研究团队还在携带无义突变的Hurler综合征（一种严重的溶酶体贮积症）小鼠模型中评估了PERT技术的体内疗效，结果显示，PERT治疗将小鼠体内全长IDUA蛋白的合成恢复至正常水平的 7.6%，已几乎完全逆转小鼠的疾病生理变化、显著缓解了其症状。

通过全蛋白质组质谱分析和转录组测序分析，结果显示，研究团队未检测到 PERT 诱导对天然终止密码子（NTC）的读通，也未引起显著的转录组和蛋白质组变化。

需要指出的是，目前该研究仍处于概念验证阶段，其试验体系局限于细胞和小鼠模型，尚未解决递送系统所面临的多重挑战。此外，长期的安全性、对发育中的个体及生殖细胞的潜在影响，仍需通过多年期的系统追踪进行评估。

不过，它已将人类“一种药物治疗多种疾病”的医学梦想向前推进了一大步，标志着“疾病无关（disease-agnostic，不依赖于特定疾病类型而发挥治疗作用）”基因疗法已从概念设想阶段迈入系统实验验证的新时期。

生物